曹丕对外一向主张征伐，渴望早日实现统一山河的志向。他积极折冲疆场，曾两次兴师伐吴。黄初二年（220年），吴国孙权攻击刘备，关羽败走麦城被杀，遂收荆襄之地。孙权害怕刘备报复首尾难顾，假意与魏曹丕修好“孙权遣使者奉章，并遣于禁等还。”曹丕遣“使太常邢贞持节拜权为大将军，封吴王，加九锡。”孙权假意称臣。刘备愤孙权之袭关羽，率诸军伐吴，孙权遣书请和，刘备盛怒不许。是年，攻破吴军巫口和姊归两处。
黄初三年（221年）正月，孙权给曹丕上书言说出兵迎敌，曹丕作《报吴王孙权书》鼓励其杀敌。二月，鄯善、龟兹、于阗王各遣使奉献。是后西域复通，置戊己校尉。三月，封曹叡为平原王，弟弟曹彰等11人皆为王。四月，封曹植为鄄城王。闰月，孙权破刘备于夷陵。当初曹丕听说刘备率军东下，与孙权交战，树栅连营七百余里，对群臣说：“刘备不懂兵法，哪有连营七百里抵抗敌人的！‘苞原隰险阻而为军者为敌所禽’，这是用兵的忌讳，孙权打败刘备的上书快到了。”过了七天，孙权击破刘备的文书送到。八月，蜀大将黄权率众降。九月庚子，立郭女王为皇后。随后孙权因解除了蜀国的威胁，孙权遣长子孙登入魏为质一事拖延再三，魏吴两国的联合也逐渐出现貌合神离的状况。同年十月，“孙权复叛。复郭州为荆州。帝自许昌南征，诸军兵并进，权临江拒守。”对于孙权的欺骗与背叛，曹丕十分恼怒，又下《伐吴诏》鼓励将士们曰：“南征进军，以围江陵，多获舟船。斩首执俘，降者盈路。牛酒日至。” 表示坚决要南征孙权之意。
曹丕自许昌南征，诸军兵并进，曹真、张郃、曹休等诸路大捷，击败孙盛、 大破吕范、 火烧诸葛瑾， 几乎攻下江陵， 孙权临江拒守，几条战线或溃或败，仅朱然获胜，曹丕胜利在望，却不料遇到疫疾，孙权乘机重新遣使纳贡， 双方言和，曹丕退兵。
传统上认为，孙权因解除了蜀汉的威胁，故在遣长子孙登入魏为质一事上拖延再三，魏吴两国的联合逐渐出现貌合神离的状况。对于孙权的欺骗与背叛，曹丕十分恼怒，所以才兴兵伐吴。
不过仔细考量的话，并没有那么简单。曹操去世时，洛阳的青州兵和徐州兵别部发生骚动，鸣鼓而去，造成了严重的政治混乱，曹丕应变是否得当，对局势有很大影响。曹丕先是任命曹休为青徐都督，把臧霸等青徐豪强至于监督之下，下一步就是正是剥夺臧霸等人的兵权。所以伐吴同时也是易代之际预防干扰而采取的警戒措施。黄初三年（222年）的伐吴作战后，臧霸入朝被征为执金吾，夺去了兵权
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