吕蒙偷袭荆州之前就身体有病,偷袭荆州后病情发作,在关羽死后不久就去世了,小说《三国演义》说他被关羽索命,电视剧《新三国》说他被孙权所杀,都不足为信。
吕蒙年少时家庭贫寒,天天饭都吃不饱,他的姐夫邓当在孙策部下为将,有一次年少的吕蒙悄悄追随他的姐夫杀敌,因为他个头小受到邓当手下将士的取笑,吕蒙一怒之下杀了那个羞辱他的仁,后来在孙策部将袁雄的说请下被孙策任留在身边做事,孙策死后吕蒙追随孙权在江夏之战、赤壁之战和南郡之战中都战功卓著,在周瑜鲁肃都去世后,吕蒙继任鲁肃为将驻兵陆口,孙权吕蒙和关羽彼此都熟悉对方的底细,所以双方一直出于相互戒备状态。
公元219年,关羽攻打曹魏的襄樊一线,因为不放心东吴,在荆州还留下很多军队做防备,吕蒙因为身体不好,经常生病,就假借生病为名,让陆逊代替他职务,陆逊上任后给关羽写信,极力吹捧关羽,言辞卑微,大有讨好之意,关羽听到吕蒙养病,不在陆口,陆逊很年轻没什么名气,从书信中看出也没什么骨气和野心,所以就放松警惕,把留守荆州防备东吴的军队调到襄樊前线,吕蒙趁机化装成商人,把士兵都藏在船舱中过江偷袭荆州,荆州守将士仁和糜芳因为和关羽不和投降东吴,荆州落入东吴之手,关羽也最终被东吴所杀。
吕蒙夺取荆州后就旧病复发,孙权把他接到宫中,重金悬赏名医为他治病,但最终还是不治而亡,时年四十三岁,关于吕蒙得的什么病不得而知,但是后世有学者认为公元219年,曾经爆发过一场瘟疫,吴国的吕蒙、甘宁、蒋钦、孙皎都死在这一年,吕蒙年少时家境贫寒,营养不足,常年战争劳累,加上当时的瘟疫应该是他死亡的主要原因,至于关羽索命,孙权谋杀这都是无稽之谈。