公元1910年 (宣统二年),美国传教士包士丕、包万德兄弟二人在亳并创办福音学堂,包万德任校长。在现亳州一中老校区院内修建绿楼、红楼、白楼。
1920年,在亳州幼师院内修建了一座课楼和两排宿舍楼,
1937年停办福音学堂,筹办“难民收容所”。
1938年9月,美国基督教牧师邵士德将福音学堂易名为“怀恩学校”,设立了校董会,董事长为牧师赵圣成。
1942年2月,怀恩学校改为皖北亳县公立涡北中学,张志兰任校长。
1945年8月,皖北亳县公立涡北中学被政府接收,改为私立涡北中学;
1946年,邵士德重来亳县,筹划复校;
1947年夏,怀恩学校宣布复校。怀恩学校与涡北中学并存。
1948年2月亳县解放,设亳州市。10月,市人民政府接管该校,副市长张剑华兼任校长,易校名为亳州中学;
1952年,亳州撤市设县;9月,学校易名为亳县中学;
1954年9月,亳县中学在黉学设立分部(现为亳州二中);
1959年9月,学校被确定为省属重点中学,正式定名为“安徽省亳县第一中学”;
1978年11月,恢复省属重点中学。 1980年6月,亳州一中收归阜阳地区管理,朱景宪任校长;
1980年,亳州一中被列入全省首批高中改制学校之一,秋季招生改为三年制;
1984年5月,开始实行校长负责制;
1985年12月,亳县一中被评为省传统体育项目全国先进单位;
1986年,亳县撤县设市,学校改称“亳州市第一中学”;
1992年,兴建逸夫教学搂。于1994年9月,逸夫楼交付使用;
2002年10月28日,新校区开工建设,并于2003年9月19日,投入使用;
2005年7月,亳州新一中校区改制为国有民办性质,命名“亳州中学”;
2005年10月,被中央文明委评为“全国精神文明建设先进单位”;
2008年秋,招收第一届“珍珠班”(浩瀚珍珠班);
2009年8月27日,亳州市政府决定建设亳州一中南校;
2010年8月,亳州一中南校挂牌成立。