肿瘤个体化治疗的致癌驱动基因ALK的发现

EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别[1]。
EML4-ALK是非小细胞肺癌唯一驱动突变
2007年两个独立研究小组在非小细胞肺癌中分别鉴定出ALK基因重排。
其中一组研究人员开发了逆转录病毒cDNA表达库用于筛选新癌基因。他们转染了提取自一位预先筛选显示KRAS和EGFR突变阴性的62岁日本男性吸烟者肺腺癌的cDNA文库，并设计生成了转基因小鼠，在肺泡细胞中特异性表达EML4-ALK，由此生成了许多肺腺癌结节。使用ALK抑制剂治疗这些转基因小鼠导致肿瘤负荷相比于未治疗的小鼠减小。大部分小鼠很快在1个月内死亡。使用相同ALK抑制剂治疗导致肺脏无EML4-ALK/3T3细胞浸润且生存期延长。此研究有力证实了EML4-ALK是非小细胞肺癌中唯一的驱动突变，并且在体内抑制EML4-ALK活性会导致肺癌负荷减少 。
ALK融合基因的产物是分子量为80 kD的融合肿瘤蛋白，其转化细胞的能力已得到公认。P80NPM-ALK通过使大鼠纤维母细胞发生锚非依赖性（anchorageindependent）生长，增殖率明显增高；此外，它还可使Ba/F3细胞转变为IL3非依赖性。通过逆转录病毒将NPM-ALK转染小鼠骨髓细胞，这些小鼠随之发生了T细胞和B细胞性大细胞淋巴瘤。
尽管因npm的独特功能P80NPM-ALK在细胞核内有集聚现象，但NPM对于ALK的转化作用并不是必需的，因为研究发现：其他基因与ALK基因发生融合，也可激活ALK，虽然这些肿瘤蛋白未在核内集聚，仍可使细胞发生恶性转化。这一发现与临床上一些现象完全吻合：多种涉及ALK基因的染色体易位，均可引起ALK的结构性活化而引起ALCL。故这一组疾病又被称为ALK阳性淋巴瘤或ALKoma
鉴定非小细胞肺癌中的“驱动激酶”
同时，另一组研究人员采用磷酸化蛋白质组学方法，确定了191个非小细胞肺癌细胞系，和肿瘤样本中磷酸化酪氨酸的特点，从而鉴定出ALK是非小细胞肺癌中的“驱动激酶”。
因此，两组研究分别采用两种不同方法确定了ALK易位，这在常见恶性实体瘤中尚属首次。